ม.ร.ว.พงษ์สวัสดิ์ รับราชการเป็นอาจารย์ประจำคณะพาณิชยศาสตร์และการบัญชี มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ ดำรงตำแหน่งรองศาสตราจารย์ ระดับ 9 เคยดำรงตำแหน่งในฝ่ายบริหาร เป็นผู้อำนวยการสถาบันประมวลข้อมูลเพื่อการศึกษาและพัฒนา เป็นผู้จัดการสำนักงานจัดการทรัพย์สิน เป็นรองอธิการบดีฝ่ายบริหารบุคคลและกฎหมาย เป็นรองอธิการบดีฝ่ายวางแผนพัฒนาและเทคโนโลยี และเป็นคณบดีวิทยาลัยนวัตกรรม มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ ในปี พ.ศ. 2550-2553 นอกจากนี้เขายังเคยเป็น กรรมการสภาวิจัยแห่งชาติ สาขาเทคโนโลยีสารสนเทศฯ และเคยได้รับรางวัลนักวิจัยที่สร้างชื่อเสียงให้กับมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ ในปี พ.ศ. 2552 [4] นอกจากนี้เขายังเคยเป็นกรรมการในบริษัทมหาชนอันได้แก่ บริษัท ปตท. สำรวจและผลิตปิโตรเลียม จำกัด (มหาชน) บริษัท ไออาร์พีซี จำกัด (มหาชน) และ บริษัท เอ็มเอฟอีซี จำกัด (มหาชน)[5]

ม.ร.ว.พงษ์สวัสดิ์ เป็นหนึ่งในผู้บุกเบิกการนำระบบข้อมูลคอมพิวเตอร์มาใช้เพื่อการบริหารงานพัฒนาชนบทของประเทศ ตั้งแต่ พ.ศ. 2530 ภายใต้การดำเนินงานของคณะกรรมการพัฒนาชนบทแห่งชาติ ซึ่งเขาได้รับตำแหน่งเป็นผู้อำนวยการพัฒนาระบบข้อมูลพื้นฐานระดับหมู่บ้าน กชช 2ค และ จปฐ [6][7] ซึ่งนับเป็นครั้งแรกที่มีการนำระบบคอมพิวเตอร์ไปติดตั้งใช้งานในทุกจังหวัดทั่วประเทศ และระบบได้รับการพัฒนาปรับปรุงและใช้งานประจำอย่างต่อเนื่องตลอดมาจนถึงปัจจุบัน โดยมีกรมการพัฒนาชุมชน กระทรวงมหาดไทย เป็นผู้ดำเนินงาน[8]

ในปี พ.ศ. 2553 ม.ร.ว.พงษ์สวัสดิ์ ได้เสนอตัวสมัครเข้ารับตำแหน่งอธิการบดีมหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ และได้รับคัดเลือกจากคณะกรรมการสรรหาฯ เป็น 2 รายชื่อสุดท้ายเพื่อให้ที่ประชุมสภามหาวิทยาลัยลงมติ ซึ่งผลการลงมติ ม.ร.ว.พงษ์สวัสดิ์ ได้คะแนน 5 เสียง ส่วน สมคิด เลิศไพฑูรย์ ได้ 25 เสียง[9]

ม.ร.ว.พงษ์สวัสดิ์ ได้รับโปรดเกล้าฯแต่งตั้งเป็นรัฐมนตรีว่าการกระทรวงอุตสาหกรรม ในรัฐบาลของนางสาวยิ่งลักษณ์ ชินวัตร เมื่อวันที่ 18 มกราคม พ.ศ. 2555[10] (โควตาของพรรคชาติพัฒนา)[11][12] แต่จากการสำรวจความรับรู้ของประชาชน โดยสำนักเอแบคโพล เมื่อเดือนพฤษภาคม พ.ศ. 2555 เขาเป็นรัฐมนตรีที่ประชาชนไม่รู้จัก เป็นลำดับที่ 10 [13] แต่ผลงานที่สำคัญของเขาคือการฟื้นฟูนิคมอุตสาหกรรมที่ได้รับผลกระทบจากน้ำท่วมใหญ่ในปี พ.ศ. 2554 และสร้างความมั่นใจให้กับนักลงทุนชาวต่างประเทศโดยรักษาฐานการลงทุนสำคัญที่มีการจ้างงานกว่า 440,000 คนใว้ให้อยู่ในประเทศไทยต่อไปได้ ในขณะเดียวกันยอดการขอรับการลงทุนรายใหม่ในรอบ 10 เดือนของปี 2555 สูงขึ้นกว่าปีก่อนอย่างเป็นประวัติการณ์กว่า 200,000 ล้านบาท[14] อย่างไรก็ตามในวันที่ 28 ตุลาคม พ.ศ. 2555 เขาถูกปรับให้ออกจากตำแหน่งรัฐมนตรี โดยมีนายประเสริฐ บุญชัยสุข ส.ส.นครราชสีมา พรรคชาติพัฒนา มาเข้ารับตำแหน่งแทน

ภายหลังการพ้นจากตำแหน่ง ม.ร.ว. พงษ์สวัสดิ์ ได้กลับไปเป็นอาจารย์ที่ คณะพาณิชยศาสตร์และการบัญชี มหาวิทยาลัยธรรมศาสตร์ และยังเข้าร่วมเป็นผู้ทรงคุณวุฒิทางวิชาการ ด้านโลจิสติกส์ ของสำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย และได้เกษียณอายุราชการในปี 2560